オレキシン 受容 体 拮抗 薬。 スボレキサント

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オレキシン 受容 体 拮抗 薬

2020年1月23日 エーザイ株式会社(本社:東京都、代表執行役CEO:内藤晴夫)は、本日、自社創製のオレキシン受容体拮抗薬「デエビゴ TM錠2. 5mg、同錠5mgおよび同錠10mg」(一般名:レンボレキサント)について、日本において不眠症の適応で製造販売承認を取得したことをお知らせします。 「デエビゴ」は、脳内で覚醒に関与するオレキシン受容体の2種のサブタイプ(オレキシン1および2受容体)に対し、オレキシンと競合的に結合する拮抗剤です。 覚醒と睡眠リズムの調整を担うオレキシン神経伝達に作用し過度な覚醒状態を緩和することによって、覚醒中枢と睡眠中枢のバランスを整える非鎮静作用の治療薬です。 本剤は、オレキシン1および2受容体双方を阻害しますが、ノンレム睡眠の抑制にも関与するオレキシン2受容体への親和性がより強く、結合・解離が速いことから、患者様に速やかな入眠と睡眠維持をもたらすことが期待されます。 主要評価項目である睡眠潜時(就床から入眠までの時間)、ならびに副次評価項目である睡眠効率(就床時間に対する全睡眠時間)および中途覚醒時間について、電子睡眠日誌を用いて患者様の主観評価により評価しました。 本試験の結果、「デエビゴ」(5mg、10mg)投与群は、有効性に関する主要評価項目およびすべての副次評価項目を達成し、睡眠潜時、睡眠効率および中途覚醒時間について、プラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が確認されました。 さらに、日中の機能について、不眠重症度質問票における日中機能に関する評価項目および疲労重症度スケールによる評価の双方において、「デエビゴ」(5mg、10mg)投与群はプラセボ投与群と比較して統計学的に有意な改善が確認されました。 「デエビゴ」(5mg、10mg)投与群で観察された主な有害事象は、傾眠、上咽頭炎、頭痛、インフルエンザでした。 SUNRISE 1試験は、55歳以上の不眠症患者様1,006人(65歳以上が約45%)を対象に、ゾルピデム酒石酸塩徐放性製剤 6. 主要評価項目である睡眠潜時、ならびに副次評価項目である睡眠効率および中途覚醒時間について、睡眠ポリグラフ検査法により客観評価しました。 本試験の結果、「デエビゴ」投与群は、主要評価項目ならびに副次評価項目を達成し、ゾルピデムER投与群およびプラセボ投与群に対して有意に優れていることが確認されました。 さらに、日中の機能について、不眠重症度質問票を用いて評価した結果、「デエビゴ」(5mg、10mg)投与群はプラセボ投与群との比較において統計学的に有意な日中の機能の改善が確認されました。 「デエビゴ」(5mg、10mg)投与群で観察された主な有害事象は、頭痛と傾眠でした。 両試験において、薬剤の投与を中止することにより投与前よりも強い不眠症状が現れる反跳性不眠は確認されず、いずれの「デエビゴ」投与群においても投与中止後の離脱症状は見られませんでした。 また、SUNRISE2試験において、不眠症に併存する疾患の有無による部分集団解析を行った結果、両部分集団において本剤の有効性に大きな違いは見られなかったことから、原発性のみならず、うつ病などに併発する不眠症への有効性が示唆されました。 さらに、「デエビゴ」の安全性について、55歳以上の健康成人および不眠症患者様を対象とする無作為化、プラセボおよびゾルピデムER対照試験(108試験、SUNRISE1試験)において、「デエビゴ」(5mg、10mg)の投与翌日のふらつき、記憶力への影響について評価しました。 両試験の結果から、いずれの「デエビゴ」投与群においても、翌日のふらつきおよび記憶力についてプラセボ投与群と比較して問題となるような悪化は見られず、臨床上問題となる持ち越し効果は確認されませんでした。 本剤は、入眠困難、睡眠維持困難のいずれかまたはその両方を伴う成人の不眠症の適応で、2019年12月に米国食品医薬品局 FDA より新薬承認を取得しています。 米国においては承認後90日以内に予定されている米国麻薬取締局(the U. Drug Enforcement Administration:DEA)によるスケジュール審査の完了後に発売します。 また、カナダにおいて2019年8月に新薬承認申請を行っています。 不眠症は、睡眠をとる十分な機会があるにもかかわらず、入眠困難、睡眠維持困難のいずれかまたはその両方に苦しむことが特徴であり、疲労、集中困難、易刺激性を引き起こす可能性があります 5、6。 罹患頻度の高い代表的な睡眠障害のひとつで、全世界で成人の約30%の方が不眠症の症状を有し 7、8、特に高齢者の有病率は高い傾向にあり、多くの場合、その症状は数カ月から数年にわたります。 その結果、不眠症は、長期欠勤や生産性の低下などのさまざまな社会的損失をもたらすことが明らかとなっており、高齢者においてはふらつきの原因となり転倒のリスクとなっています 9。 <参考資料>• 「デエビゴ TM」(一般名:レンボレキサント)について レンボレキサントは、自社創製の新規低分子化合物で、脳内で覚醒に関与するオレキシン受容体の2種のサブタイプ(オレキシン1および2受容体)に対し、オレキシンと競合的に結合する拮抗剤です(IC50値はオレキシン1受容体:6. 1nM、オレキシン2受容体:2. 6nM)。 レンボレキサントは、オレキシン1および2受容体双方を阻害しますが、オレキシン2受容体への阻害活性がより強く、速やかな入眠および十分な睡眠維持効果が期待されます(Ki値はオレキシン1受容体:8. 1nM、オレキシン2受容体:0. 48nM)。 レンボレキサントは、臨床試験の結果から、原発性のみならず、うつ病などに併発する不眠症への有効性が示唆されています(SUNRISE2試験)。 睡眠障害と不眠症について 睡眠障害は、不眠症(不眠障害 、ISWRDのほか、過眠障害、呼吸関連睡眠障害などの疾患分類からなります。 不眠症は、その中でもっとも一般的な疾患であり、全世界で成人の約30%の方が不眠症の症状を有しているとされています 7、8。 不眠症は、睡眠をとる十分な機会があるにもかかわらず、入眠困難、睡眠維持困難のいずれか、またはその両方に苦しむことが特徴であり、疲労、集中困難、易刺激性を引き起こす可能性があります 5、6。 良質な睡眠は、脳を含めた健康にとても重要であり 10、最適な睡眠時間は7-8時間と言われています 12。 睡眠不足は、高血圧、事故によるけが、糖尿病、肥満、うつ病、心臓発作、脳卒中、認知症のリスクを増やすことに加え、気分や行動に対する悪影響など、幅広い健康への影響との関連性が示唆されています 5、12。 不眠症について、女性は男性に比べて約1. 4倍罹患率が高いとの報告もあります 13。 高齢者も、不眠症の罹患率が高いことが知られています。 老化による、睡眠の乱れ、頻繁な起床、早朝の起床などによる睡眠パターンの変化により、不眠症に至ることがあります 14。 2週間のプラセボ投与期間を含む最長35日間の観察期、および6カ月のプラセボ対照投与期間と6カ月の実薬のみの投与期間と2週間のフォローアップ期間からなる治療期から構成されます。 本試験では、患者様の自宅において、毎晩の就寝直前にレンボレキサント5mg、10mgまたはプラセボの錠剤が投与されました。 最初の6カ月間にプラセボが投与された患者様は、後半6カ月はレンボレキサント5mgまたは10mgが投与されました。 最初に実薬を投与された患者様は、後半6カ月においても継続して実薬が投与されました。 主要評価項目として、プラセボ対照の6カ月投与後における睡眠潜時のベースラインからの変化量について、患者様の睡眠日誌を用いて主観評価により評価しました。 主な副次評価項目として、プラセボ対照の6カ月投与後における睡眠効率および中途覚醒時間のベースラインからの変化量について、患者様の睡眠日誌を用いて主観評価により評価しました。 本試験の結果、レンボレキサント投与群は、有効性に関する主要評価項目およびすべての副次評価項目を達成し、入眠および睡眠の維持について、プラセボ投与群と比較して統計学的に有意な改善が確認されました。 レンボレキサント投与群で観察された主な有害事象は、傾眠、上咽頭炎、頭痛、インフルエンザでした。 2週間のプラセボ投与期間を含む最長35日間の観察期および30日間の投与期間と最低2週間のフォローアップ期からなる治療期から構成されます。 本試験では、レンボレキサント5mg、10mg、ゾルピデム徐放性製剤6. 25mg、またはプラセボが投与されました。 主要評価項目として、1カ月投与の最後の2日間における睡眠潜時のベースラインからの変化量について、睡眠ポリグラフ検査を用いてプラセボ群との比較により客観的に評価しました。 主な副次評価項目として、1カ月投与の最後の2日間におけるプラセボ群との比較による睡眠効率と中途覚醒時間およびゾルピデム徐放製剤群との比較による睡眠時間後半部分の中途覚醒時間について、睡眠ポリグラフ検査法を用いて客観的に評価しました。 本試験の結果、レンボレキサント投与群は、主要評価項目ならびに主な副次評価項目を達成し、ゾルピデム徐放製剤6. 25mg投与群およびプラセボ投与群に対して有意に優れていることが確認されました。 レンボレキサント投与群で観察された主な有害事象は、頭痛と傾眠でした。 本試験ではレンボレキサント5mg、10mg、ゾルピデム徐放性製剤6. 25mg、またはプラセボが就床直前に単回投与されました。 主要評価項目として、投与約4時間後のアラームによる夜間中途覚醒時における平衡機能(ふらつき)について、重心動揺計を用い、ゾルピデム徐放製剤群との比較によって評価しました。 本試験の結果、ゾルピデム徐放性製剤群では、夜間覚醒時の身体のふらつきに関する数値が臨床上問題となる指標 血中アルコール濃度0. 05%時 となる7単位の3倍弱増加しましたが、レンボレキサント5mg群においては、臨床的に問題になるほどの変化は見られず、レンボレキサント10mg群では臨床的に問題となる閾値をわずかに上回る程度でした。 就床から8時間後の翌朝起床直後において、ゾルピデム徐放性製剤群は、プラセボ群と比較して有意なふらつきの悪化が確認されましたが、いずれのレンボレキサント投与群においてもプラセボ投与群と比較して問題となるような悪化が見られませんでした。 106 試験について 4 106 試験は、健康な成人および高齢者48人(23歳から78歳、平均58. 本試験では、レンボレキサント(2. 5mg、5mg、10mgのうちの2用量)またはプラセボについて、8夜連続で就寝直前に被験者(65歳以上:24人、23歳から64歳:24人)に投与されました。 陽性対照薬としてのゾピクロン7. 5mgは1日目夜および8日目夜に投与され、残りの6夜はプラセボが投与されました。 主要評価項目として、2日目朝および9日目朝の自動車運転能力について、側線に沿って運転したときの車体の側線からのずれの標準偏差(Standard Deviation of Lateral Position: SDLP)を指標として評価し、投与から約9時間後に評価しました。 公道でのテストでは、被験者はドライビングインストラクター資格者の同乗のもと、専用の機器を搭載した自動車を、約1時間かけて約100km 約60マイル の幹線道路を走行しました。 時速95kmの一定速度を維持し、低速走行車線の車道外側線に沿って安定して走行することが求められました。 本試験の結果、レンボレキサント10mg投与群の数名の被験者で自動車運転能力の低下が確認されましたが、成人および高齢者の自動車運転能力について、いずれのレンボレキサント投与群においても、プラセボ投与群と比較して統計学的に有意な自動車運転能力の低下は確認されませんでした。 1 Eisai Inc. A long-term multicenter, randomized, double-blind, controlled, parallel-group study of the safety and efficacy of lemborexant in subjects with insomnia disorder E2006-G000-303. Clinicaltrials. gov Identifier NCT02952820. 2018. Unpublished data on file. 2 Russell R, et al. Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder, A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2019;2 12 3 Eisai Inc. A randomized, double-blind, placebo-controlled and active-comparator, 4-period crossover study to evaluate the effect of DAYVIGO versus placebo and zolpidem on postural stability, auditory awakening. E2006-A001-108. Clinicaltrials. gov Identifier NCT03008447. 2017. Unpublished data on file. 4Eisai Inc. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, 4-period crossover study to evaluate the effect of DAYVIGO versus placebo on driving performance in healthy adult and elderly subjects. E2006-E044-106. Clinicaltrials. gov Identifier NCT02583451. 2017. Unpublished data on file. 5 Institute of Medicine. Sleep disorders and sleep deprivation: An unmet public health problem. Washington, DC: National Academies Press. 2006. 6 Ohayon MM, et al. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev. 2002;6 2 :97-111. 7 Ferrie JE, et al. Sleep epidemiology — a rapidly growing field. Int J Epidemiol. 2011;40 6 :1431—1437. 8 Roth T. Insomnia: definition, prevalence, etiology and consequences. J Clin Sleep Med. 2007;3 5 Suppl :S7—S10. 9 厚生労働科学研究班・睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン-出口を見据えた不眠医療マニュアル- 10Cappuccio FP, et al. Sleep and cardio-metabolic disease. Curr Cardiol Rep. 2017;19:110. 11 Cappuccio FP, et al. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep. 2010;33 5 :585-592. 12 Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology. 2017;89 12 :1244-1250 13 Roth T, et al. Biol Psychiatry. 2011;69:592— 600. 14 Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21 1 :41-53.

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次世代の睡眠導入薬「オレキシン受容体拮抗薬」ってどんな薬?

オレキシン 受容 体 拮抗 薬

「新しいタイプの睡眠薬」として発売された「ロゼレム」「ベルソムラ」は、これまでの「ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬」とは異なる部分へ働きかけます。 「ロゼレム」は、耐性・依存性ともに認められないとされており、大きな利点となっています。 「ベルソムラ」は臨床試験では耐性、依存性は認められないと報告されていますが、添付文書では「習慣性医薬品」と分類されています。 現時点では明確ではないものの、依存性があったとしても非ベンゾジアゼピン系睡眠薬と同程度またはそれ以下だと考えられています。 従来の睡眠薬 2010年発売 2014年発売 ベンゾジアゼピン系 非ベンゾジアゼピン系 メラトニン受容体作動薬 オレキシン受容体拮抗薬 薬品名(一般) デパス、レンドルミン、ロヒプノールなど マイスリー、アモバン ロゼレム ベルソムラ 効能 不眠症 不眠症 入眠困難の改善 不眠症 習慣性医薬品指定 あり あり なし あり 主な副作用 めまい、ふらつき、眠気、倦怠感、頭痛・頭重など ふらつき、眠気、倦怠感、頭痛・頭重など 傾眠、頭痛、倦怠感、めまいなど 傾眠、頭痛、疲労感、ふらつき、悪夢、睡眠時麻痺(金縛り)など それぞれの睡眠薬の働き方 「メラトニン受容体作動薬」であるロゼレムと「オレキシン受容体拮抗薬」であるベルソムラが新しいタイプと言われるのは、睡眠を促すために働きかける部位(作用機序)が違うためです。 ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬 ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、脳にあるGABA-A受容体に存在するベンゾジアゼピン結合部位に作用して、催眠作用などを増強します。 すでに睡眠薬を服用している人• 抗不安薬を服用している人• 抗うつ薬ルボックス、プロメールを服用している人 十分な薬効を得られるのは、うつ病などの精神疾患を伴わず、 寝つきが悪いタイプの人と言えます。 習慣性医薬品の指定がない唯一の睡眠薬でもあり、安全性は最も高い薬です。 しかし、他の睡眠薬からの安易な切り替えはできない薬でもあります。 オレキシン受容体拮抗薬 オレキシンは脳内の神経伝達物質の一つで、覚醒に関与します。 視床下部(ししょうかぶ)の神経細胞で作られたオレキシンが、覚醒中枢にあるオレキシン受容体に結合することで覚醒が促されます。 オレキシン受容体拮抗薬「ベルソムラ」は、オレキシン受容体に結合することでオレキシンの結合を阻害し、覚醒を抑制します。 つまり、覚醒維持をストップすることで眠れるようにしているのです。 効果としては、 「入眠障害」「中途覚醒」どちらのタイプにも使え、マイスリーに近い 万能タイプと言われています。 ただし「ロゼレム」同様、「ベルソムラ」も抗不安作用はありません。 また、併用禁忌(飲み合わせによって副作用が起きたり、薬の効果が強くなったり、弱くなったりする)の成分も8成分と、他の睡眠薬よりも多いので注意が必要です。 すでに服用中の薬がある、またはベルソムラを服用中に他科で新たな薬が処方された場合には、必ず医師に報告・相談しましょう。 睡眠薬と上手に付き合うためには 睡眠薬を常用している人の中には、「睡眠薬を飲んでいれば睡眠が改善され、いずれ自然に眠れるようになるだろう」と考えている人が少なくありません。 しかし、これは大きな間違いです。 確かに睡眠薬は眠りをサポートしていますが、あくまでもサポートであって改善しているわけではありません。 また「メラトニン受容体作動薬」や「オレキシン受容体拮抗薬」も、安全性が高まっているとはいえ、漫然と服用して良いものではありません。 自分で自然に眠れるように努力をし、睡眠薬の服用は短期間に抑えることが大切です。 睡眠を取り戻すためにやるべきこと 精神的な問題を伴わない不眠に悩む人は、生活の根本に問題がある場合がほとんどです。 実際に、これらの問題が解決することで自然な眠りを取り戻す例は多くあります。 自分の生活に問題がないか、以下のチェック項目を見直してみましょう。 しかし、これらが睡眠に大きな影響を与えているのは事実です。 改善できることから取り組み、自然な眠りを取り戻しましょう。 睡眠と生活の関係については以下の記事をご覧ください。

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レンボレキサント(デエビゴ)調剤の注意点と服薬指導のポイント【ファーマシスタ】薬剤師専門サイト

オレキシン 受容 体 拮抗 薬

このページの目次• 次世代の睡眠導入薬「オレキシン受容体拮抗薬」 でもお話ししたとおり、現在、不眠症の治療薬として広く使われているのは、 ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬です。 しかし、この薬には脳機能全体に対して影響を与えてしまう副作用があるため、近年では新しい薬の開発がすすめられています。 また、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬の後に開発されたものでは 「ラメルテオン」という薬があり、この薬の場合は、概日リズム障害が大きく関わった睡眠障害には特に有効と言われています。 そして現在、次世代の睡眠導入薬として期待されているのが、 「オレキシン受容体拮抗薬(じゅようたい きっこうやく)」という薬です。 それでは、この「オレキシン受容体拮抗薬」とはどのような薬なのでしょうか?? この薬の作用を理解するためには、まず 「オレキシン」というものがどういうものなのか?を知る必要があるため、以下では「オレキシン」についてから順を追って説明していきますね^^ そもそも「オレキシン」ってなに? 「オレキシン」とは、 の役割を持つ脳の 「視床下部外側野(ししょうかぶ がいそくや)」という部分で作られる脳内物質です。 覚醒センターで作られたオレキシンは、脳幹の 「モノアミン」という覚醒物質を作るニューロンに 「起きろ!」や「動け!」の命令を送っています。 つまり、オレキシンというのは、 覚醒を作り出すためのアクセルの役割を持つ脳内物質なのですね。 でお話しした 「GABA」が睡眠センターから出るブレーキの実体であるなら、 オレキシンは覚醒センターから出るアクセルの実体であるってことですね。 また、でもお話ししましたが、脳には 「覚醒」、「ノンレム睡眠」、「レム睡眠」と3つの作動モードがあり、睡眠と覚醒は相互に移り変わる状態にあります。 そして、オレキシンには脳のスイッチを 「覚醒モード」の状態で維持させておく働きがあるのです。 これを、 オレキシンによる「覚醒状態の安定化作用」と呼びます。 なお、オレキシンは1998年に発見された比較的新しい脳内物質ですが、それまで原因不明とされてきた 「ナルコレプシー」が、オレキシンの欠乏によって引き起こされることが2000年に明らかになっています。 このことからもオレキシン自体は、 覚醒状態をきちんと維持するためには必要不可欠な役割を持っていることがわかります。 それでは、オレキシンと不眠にはどのような関係があるのでしょう?? 実は、オレキシンニューロンの活動は覚醒センターだけでなく、感情を司る 「大脳辺縁系(だいのう へんえんけい)」という部分の影響を受けていることも明らかになっています。 感情というのは言うまでもなく 「うれしい」、「楽しい」、「不安」、「悲しい」、「危険」、「怒り」などのことです。 これらの感情が高まると、大脳辺縁系にある 「偏桃体(へんとうたい)」という部分からの刺激によって、オレキシンニューロンの活動が高くなりオレキシンの量が増えます。 そうなると、脳幹の覚醒物質を作るニューロンの活動が高くなって、覚醒状態が維持されるのです。 例えば、火事や大地震などの災害で危険な目に合っているときは、 命に関わるので寝ている場合ではないですよね。 逆に目の前に好きな芸能人がいる場合には、サインや握手をしてもらえる チャンスを逃したくはないので、寝ているわけにはいきません。 このような状態でいるとき、人は感情が高くなっています。 感情が高くなっているときというのは、脳に対して実は 「非常事態宣言」をしているのと同じようなものです。 このように 感情が高くなるほどにオレキシンニューロンが刺激されて、覚醒のレベルが上がっていきます。 つまり、不安やストレス、ワクワク感などの要因が常に心の中にあると、オレキシンニューロンは偏桃体から常に刺激を受けている状態にあるということなのです。 そのため、 オレキシンの分泌が増えた結果、不眠や不眠症になってしまうのですね。 なお、この状態のことを 「過覚醒(かかくせい)」と言います。 これがオレキシンと不眠との関係です。 「オレキシン受容体拮抗薬」に期待されている不眠症への効果 ここまでオレキシンについて色々とお話しをしてきましたが、それでは 「オレキシン受容体拮抗薬」には、どのような効果が期待されているのでしょう?? すでにお気付きかもしれませんが、 「拮抗=阻害する=ジャマをする」という名前のとおり、 「オレキシンが持つ覚醒作用をジャマしてしまえ!」というのが、オレキシン受容体拮抗薬です。 つまり、薬を使って覚醒作用を弱めることができれば、その結果として、 眠りやすくなり中途覚醒も防ぐことができるのではないか?と期待されているのですね。 また、オレキシン受容体拮抗薬は、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬とは違って 「覚醒のしくみ」に対しての作用が比較的多い薬と言われています。 そのため、認知機能や記憶、運動機能に悪い影響を与えるような副作用が少ないことが期待されており、 「反跳性不眠(はんちょうせい ふみん)」や「退薬症候(たいやく しょうこう)」も少ないと考えられています。 ただし、他の薬から急にこの薬に切り替えると、今まで使っていた薬の中断による反跳性不眠や退薬症候が起こってしまうこともあります。 そのため、現在では、 他の睡眠導入薬を使っていない場合に単剤で使用することが推奨されています。

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